Estudo clínico com zorevunersen aponta redução significativa na frequência de crises convulsivas e melhora clínica em crianças e adolescentes com síndrome de Dravet

A síndrome de Dravet é uma encefalopatia epiléptica grave do desenvolvimento, geralmente causada por mutações no gene SCN1A, responsável pela codificação do canal de sódio NaV1.1. A condição se manifesta nos primeiros anos de vida e é marcada por epilepsia farmacorresistente, atraso no desenvolvimento e risco aumentado de morte súbita em epilepsia (SUDEP).

Apesar dos avanços no tratamento anticonvulsivante, as terapias disponíveis ainda atuam principalmente no controle sintomático das crises. A busca por estratégias que atuem diretamente nos mecanismos genéticos da doença tem impulsionado novas pesquisas, especialmente no campo da terapia molecular.

Um estudo clínico recente avaliou os efeitos do zorevunersen, um oligonucleotídeo antissenso desenvolvido para aumentar a expressão funcional do canal de sódio NaV1.1. A proposta da terapia é compensar a haploinsuficiência do gene SCN1A, mecanismo central na fisiopatologia da síndrome.

Os resultados iniciais sugerem que a abordagem pode representar um passo importante rumo a tratamentos modificadores da doença.

A condução do estudo

A pesquisa reuniu 81 pacientes entre 2 e 18 anos de idade com diagnóstico de síndrome de Dravet, todos em uso de terapias anticonvulsivantes padrão.

Os participantes foram incluídos em dois estudos multicêntricos de fase 1-2a, denominados MONARCH e ADMIRAL, ambos com desenho aberto.

Os pacientes foram distribuídos em dois grupos principais:

• Coorte de dose única crescente, com administração de zorevunersen entre 10 e 70 mg em uma única aplicação
  
  
• Coorte de doses múltiplas crescentes, com administração de 20 a 70 mg em duas ou três aplicações ao longo de três meses
  
  

Pacientes elegíveis puderam continuar o tratamento em estudos de extensão aberta (SWALLOWTAIL e LONGWING), recebendo doses de até 45 mg a cada quatro meses.

O objetivo primário foi avaliar segurança e farmacocinética, enquanto os desfechos clínicos incluíram frequência de crises e parâmetros funcionais.

Perfil de segurança observado

De modo geral, o tratamento apresentou perfil de segurança considerado aceitável. A maioria dos eventos adversos relatados foi classificada como leve ou moderada.

Entre os efeitos mais comuns destacaram-se: síndrome pós-punção lombar (aproximadamente 25% dos pacientes nos estudos iniciais); e elevação de proteína no líquor (cerca de 45% dos pacientes nos estudos de extensão). 

Eventos adversos graves foram raros. Um paciente apresentou reação adversa grave suspeita, outro interrompeu o estudo por evento adverso, e foram registrados três óbitos durante o acompanhamento – dois relacionados à morte súbita em epilepsia e um por desnutrição.

Redução expressiva na frequência de crises

Entre os pacientes que receberam 70 mg de zorevunersen nos estudos iniciais e continuaram nas fases de extensão, os dados mostraram uma redução relevante na frequência de crises convulsivas.

Durante os primeiros 20 meses de acompanhamento, a variação mediana em relação ao basal variou entre – 58,8% e  – 90,9% na frequência mensal de crises convulsivas.

Além da redução nas crises, os pesquisadores observaram sinais de melhora global do estado clínico, incluindo qualidade de vida, comportamento adaptativo e funcionamento geral dos pacientes. Esses efeitos foram mantidos em pacientes acompanhados por até 36 meses de tratamento contínuo.

Um possível tratamento modificador da doença

Os resultados preliminares reforçam o potencial do zorevunersen como terapia modificadora da doença, uma perspectiva particularmente relevante em síndromes epilépticas genéticas graves como a síndrome de Dravet.

Embora estudos adicionais ainda sejam necessários para confirmar eficácia e segurança em longo prazo, os dados atuais apontam para um avanço importante na abordagem terapêutica baseada em mecanismos moleculares.